· 目前初步研究結(jié)果顯示,tifcemalimab在所有評(píng)估劑量中均具有良好的耐受性,tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗在復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者中的臨床活性值得進(jìn)一步評(píng)估,聯(lián)合劑量擴(kuò)展部分的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
· 本次更新結(jié)果發(fā)現(xiàn),在28例接受tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗治療的可評(píng)估復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者中,盡管85%患者曾接受抗PD-1抗體治療后進(jìn)展,但仍獲得39.3%的ORR和85.7%的DCR,且該組中所有獲得緩解的患者中位DoR仍未成熟。
北京時(shí)間2022年12月12日,君實(shí)生物(1877.HK,688180.SH)宣布,由公司自主研發(fā)的全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的抗腫瘤抗BTLA單抗tifcemalimab(TAB004/JS004)在2022年第64屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上以壁報(bào)形式(#1613)更新了其在復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者中進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)。
(資料圖片)
北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的宋玉琴教授表示:“如今,PD-1抑制劑已廣泛應(yīng)用在淋巴瘤尤其是復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)治療領(lǐng)域,然而一旦失敗便無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療,臨床亟需新的治療手段。通過(guò)研究,我們發(fā)現(xiàn)這類患者在接受tifcemalimab與特瑞普利單抗聯(lián)合治療后有望再次獲益,并且也觀察到這一療法與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的類似之處,一旦起效可能為患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存。期待tifcemalimab在后續(xù)研究中的表現(xiàn),為更多淋巴瘤患者帶來(lái)新選擇!”
君實(shí)生物全球研發(fā)總裁鄒建軍博士表示:“作為一款‘全球新’藥物,tifcemalimab在早期臨床試驗(yàn)中顯示出的安全性和療效令人期待。特別是此次ASH年會(huì)上發(fā)表的更新數(shù)據(jù),更突顯出tifcemalimab與特瑞普利單抗的雙免疫療法治療對(duì)于抗PD-1單抗耐藥的復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者頗具前景,值得進(jìn)一步評(píng)估。此外,我們?cè)趯?shí)體瘤患者中也看到了這項(xiàng)聯(lián)合方案突出的安全性和有效性,期待在后續(xù)開展的研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證?！?/p>
今年6月,tifcemalimab在美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上首次展示了用于淋巴瘤與實(shí)體瘤治療的早期臨床成果,成為BTLA靶點(diǎn)藥物在腫瘤領(lǐng)域重要的里程碑事件。本次在ASH年會(huì)上公布的是其淋巴瘤研究的更新結(jié)果。這項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增I期研究(NCT04477772),首次評(píng)估了tifcemalimab單藥或聯(lián)合特瑞普利單抗(抗PD-1單抗)在復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者中的安全性和有效性。主要研究者是來(lái)自哈爾濱血液病腫瘤研究所的馬軍教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的朱軍教授,由宋玉琴教授作為研究展示作者。
截至2022年10月26日,研究共納入63例復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤患者,包括43例霍奇金淋巴瘤(HL)患者和20例非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。其中,單藥治療組25人,包括單藥劑量遞增部分9人,單藥劑量擴(kuò)展部分16人,聯(lián)合治療組38人,包括聯(lián)合劑量遞增部分6人,聯(lián)合劑量擴(kuò)展部分32人。納入患者先前治療線的中位數(shù)為4,其中73%(46例)的患者曾接受過(guò)抗PD-1/L1抗體治療。
在安全性和耐受性方面,截至數(shù)據(jù)截至日,研究在單藥治療和聯(lián)合治療的劑量遞增部分均未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。并且,聯(lián)合治療組的免疫相關(guān)不良事件(irAE)特征與特瑞普利單抗單藥治療時(shí)一致,在聯(lián)合治療隊(duì)列中未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。
在臨床抗腫瘤活性方面,截至數(shù)據(jù)截至日(中位隨訪時(shí)間29.1周),在單藥治療組的25例可評(píng)估患者中觀察到1例(濾泡性淋巴瘤)部分緩解(PR)和7例疾病穩(wěn)定(SD)。在聯(lián)合治療組的28例可評(píng)估患者中,85.7%(24例)為接受抗PD-1抗體治療后進(jìn)展的患者,觀察到1例完全緩解(CR)、10例PR和13例SD,客觀緩解率(ORR)達(dá)到39.3%,疾病控制率(DCR)達(dá)到85.7%。聯(lián)合治療組中所有緩解患者(CR/PR)中位持續(xù)緩解時(shí)間仍未成熟。
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關(guān)于tifcemalimab(TAB004/JS004)
Tifcemalimab(TAB004/JS004)是君實(shí)生物自主研發(fā)的全球首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段(first-in-human)的抗腫瘤重組人源化抗BTLA(B和T淋巴細(xì)胞衰減因子)單克隆抗體。目前,tifcemalimab已進(jìn)入Ib/II期臨床研究階段,多項(xiàng)聯(lián)合特瑞普利單抗的臨床研究正在中國(guó)和美國(guó)同步開展中,覆蓋多個(gè)瘤種。
Tifcemalimab所針對(duì)的BTLA靶點(diǎn)于2003年發(fā)現(xiàn),為CD28受體家族成員1。它具有單個(gè)IgSF V細(xì)胞外域,其序列與其他CD28家族分子(例如PD-1和CTLA-4)具有相似性。
BTLA在T和B淋巴細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞亞群上表達(dá)。BTLA與其配體HVEM(Herpes virus entry mediator,皰疹病毒侵入介質(zhì))的相互作用于2005年被發(fā)現(xiàn),HVEM是在造血系統(tǒng)中廣泛表達(dá)的TNF受體,被確定為BTLA的配體2。
BTLA是一種免疫球蛋白相關(guān)性膜蛋白,其蛋白結(jié)構(gòu)類似于跨膜受體CTLA-4和PD-1。在正常生理情況下,BTLA與其配體HVEM結(jié)合后,可以抑制淋巴細(xì)胞的過(guò)度活化,防止免疫系統(tǒng)對(duì)自身的損傷2。
Tifcemalimab通過(guò)結(jié)合BTLA,阻斷HVEM-BTLA的相互作用,從而阻斷BTLA介導(dǎo)的抑制性信號(hào)通路,最終達(dá)到激活腫瘤特異淋巴細(xì)胞的作用。
【參考文獻(xiàn)】
[1] Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.
[2] Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.
關(guān)于君實(shí)生物
君實(shí)生物(688180.SH,1877.HK)成立于2012年12月,是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng),致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由超過(guò)50項(xiàng)在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線,覆蓋五大治療領(lǐng)域,包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。
憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺(tái)技術(shù),君實(shí)生物身處國(guó)際大分子藥物研發(fā)前沿,獲得了首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗NMPA上市批準(zhǔn)、國(guó)產(chǎn)抗PCSK9單抗NMPA臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA的臨床申請(qǐng)批準(zhǔn),目前正在中美兩地開展多項(xiàng)Ib/II期臨床試驗(yàn)。
自2020年疫情爆發(fā)之初,君實(shí)生物迅速反應(yīng),與國(guó)內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)及企業(yè)攜手抗疫,利用技術(shù)積累快速開發(fā)了多款治療COVID-19的創(chuàng)新藥物,積極承擔(dān)中國(guó)制藥企業(yè)的社會(huì)責(zé)任。其中包括:國(guó)內(nèi)首個(gè)進(jìn)入臨床階段并參與全球抗疫的新冠病毒中和抗體埃特司韋單抗(JS016)于2021年在超過(guò)15個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán),新型口服核苷類抗新冠病毒藥物VV116(JT001)已進(jìn)入國(guó)際多中心III期注冊(cè)臨床研究階段,以及其他多種類型藥物,持續(xù)為全球抗疫貢獻(xiàn)中國(guó)力量。
目前君實(shí)生物在全球擁有超過(guò)3100名員工,分布在美國(guó)舊金山和馬里蘭,中國(guó)上海、蘇州、北京、廣州等。
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